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毒は薬

今日は確かに少し暖かくなった。
これで来週になると、最高気温が10度を越すようになり、本当に春が来そう。


さて、急性前骨髄性白血病(APL)の中で7割程度はPML/RARAという転座を持つ。
PMLとRARAの2つの全然異なる遺伝子が、間違ってくっついてしまっているのが特徴の白血病。
これの薬として「3酸化2ヒ素(As2O3:亜ヒ酸)」というヒ素の一種も使われる。
もちろんヒ素だから毒だ。
世界中で毒としてネズミの駆除などに使われていた。
だが、うまく使えば非常によく効く薬にもなる。
中国でも漢方としても使われてきたという。

PML/RARAには大変効く。
が、同じような白血病でも、他のPMLではない転座には効かない。
この亜ヒ酸のターゲットがPMLだからだ。

さて、この亜ヒ酸、ヒトの患者にもよく効いて、特にATRA(全トランスレチノイン酸)と合わせると99%以上とかたたき出す。
ATRAが最もよく使われる薬だが、これ単独だとかなり高用量でないと効かない(ため副作用がきついそうだ)が、組み合わせることによってATRAの濃度を落としても劇的に効くのがミソである。
PML-RARA転座のの白血病なら、必ず治ると言っていい。
ただ、いろいろ国の規定によって、組み合わせた薬はまだまだ使われていないようだ。
最初から組み合わせで治療した方が、効果的なのだが。

さて、これ細胞レベルでも効くことが確かめられ、今やヒトでも効くことが確かめられているが、実はマウスを使った実験ではうまく行ってない。
白血病細胞をマウスの骨髄に植えたモデルなので、培養する器をマウスにしただけのようなものだが、うまくいかない。
効かないわけではない。
亜ヒ酸を与えると、マウスの中の白血病細胞がちゃんとやられていて効果が見られるのに、死んでしまう。

理由は何か?
ヒトの患者の場合、ゆっくりと点滴で入れられる。
亜ヒ酸は投与された後、どんどん腎臓経由で排出されていく。
体内に毒が残らないように。
そこで薄めてゆっくりと、がいいのだが、それがマウスではムリ。
その上、白血病を移植したマウスは進行が非常に早くて、長期投与の前に死んでしまう。
致死量ギリギリまで与えても全部白血病をやっつけられなければ、もうダメなのである。

一方でこのマウスに、ATRAは効く。
効くと言っても、ものすごい高用量を投与する。
マウスは亜ヒ酸の致死量はけっこう低いが、このレチノイン酸にはかなり強いらしい。
そんなわけで、ヒトの患者では考えられないような、副作用で肝臓が真っ白になる量を投与すると、治っていく。
皮膚もボロになる。
こんなに副作用が出ても、それで治れば、しっかり長生きするのである。
マウスの肝臓は丈夫だというか。
ある意味、亜ヒ酸は肝臓の丈夫さでなんとかなる薬ではないので、マウスには効き目が薄いんだろうな。

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